Feridas Crônicas

Este espaço é dedicado ao estudo sobre a cicatrização e o tratamento das feridas crônicas, principalmente aquelas provocadas ou complicadas por problemas vasculares, diabetes, hipertensão, enfermidades autoimunes e outras patologias.

Proteases, proteinases e metaloproteinases da matriz

Quem se dedica ao tratamento das feridas crônicas de difícil cicatrização, especialmente aquelas localizadas nos membros inferiores, vem se deparando com numerosas publicações que relatam a importância das proteases ou proteinases no processo de cicatrização.
Proteases (proteinasespeptidases ou enzimas proteolíticasEC 3.4) são enzimas que quebram ligações peptídicas entre os aminoácidos das proteínas. O processo é chamado de clivagem proteolítica, um mecanismo comum de ativação ou inativação de enzimas envolvido principalmente na digestão e nacoagulação sanguínea. Como uma molécula de água é utilizada no processo, as proteases são classificadas como hidrolases.
No que diz respeito à cicatrização parece ter importância muito especial o grupo das metaloproteinases da matriz (MMPs). Trata-se de enzimas com função específica de degradar diversos componentes da matriz extracelular(MEC). Em outras palavras: são enzimas com capacidade para “quebrar” ou clivar elementos do tecido conjuntivo.
É sabido que a MEC é um complexo de proteínas fibrilares, proteoglicanos e glicosaminoglicanos. Este complexo é essencial para a arquitetura, fisiologia e biomecânica dos tecidos humanos.  Essa MEC é formada por uma rede de colágeno (especialmente tipos I e III), elastina, fibronectina e laminina, que são proteínas que “garantem a estabilidade e integridade estrutural, a flexibilidade e a adesão celular no ambiente da MEC”.

Dr. Agren MS e cols. (1) mostra que a atividade das proteases é parte essencial do reparo tecidual. Na cascata normal da cicatrização elas quebram proteínas e elementos estranhos da MEC danificada de tal forma que novos tecidos possam se formar e a cicatrização progrida de forma ordenada. Entretanto, e esta parece ser a questão mais importante, quando a atividade dessas proteases está exacerbada o delicado equilíbrio se altera e pode provocar danos descontrolados  na MEC, nos fatores de crescimento e demais receptores, levando a mais destruição dos tecidos normais. Níveis elevados de proteases perpetua a degradação da MEC e de outras proteínas, promovendo assim o prolongamento do estágio inflamatório da cicatrização que, por sua vez, não avança para a fase proliferativa(2).

A cada dia mais evidências vão se acumulando sugerindo que elevados índices de proteases (mais especificamente as metaloproteases ou metaloproteinases) estão presentes em feridas que não cicatrizam (3;4).

O desafio maior no estudo das MMPs está sendo entender o papel dessas enzimas nas situações patológicas, entre elas as feridas crônicas, e encontrar seus inibidores com capacidade de sucesso na prática clínica.

A atividade das MMPs é balanceada pelos seus ativadores (pro-enzimas) e/ou por seus inibidores, as denominadas TIMPs (Inibidores Teciduais das Metaloproteinases da Matriz). Até o momento os estudos revelam a existência de quatro desses inibidores em humanos.

Como já se sabe que as MMPs são dependentes do metal ZINCO (donde metaloproteinase) o mais importante requisito estrutural de um inibidor é sua capacidade de quelação do íon zinco. Aguardemos os resultados dos estudos pré-clínicos de avaliação desses inibidores das MMPs. Sabemos que boa parte desses estudos são dirigidos para portadores de artrites e câncer. De fato, ainda há mais dúvidas que certezas.

Para se ter uma ideia da abrangência desses estudos, na insuficiência venosa crônica (IVC) os níveis elevados de ferro decorrente do extravasamento de hemácias para o espaço intersticial tem sido considerado como um estímulo para a overdose de MMPs presente nas úlceras venosas(5). Além da produção de MMPs decorrente da ativação do sistema imune, as próprias bactérias são também produtoras dessas metaloproteases. Ou seja, os conhecimentos das proteases como marcadores envolvidos no processo da cicatrização das feridas ainda tem um longo caminho a trilhar.

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